La polimerizzazione dell'emoglobina deossigenata delle cellule falciformi ( emoglobina S; HbS ) guida la fisiopatologia della malattia da cellule falciformi ( anemia falciforme ).
Pertanto, l'inibizione diretta della polimerizzazione di HbS ha il potenziale per modificare favorevolmente gli esiti della malattia.
Voxelotor è un inibitore della polimerizzazione di HbS.
In uno studio multicentrico, di fase 3, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, sono state confrontate l'efficacia e la sicurezza di due livelli di dose di Voxelotor ( 1.500 mg e 900 mg, somministrati per via orale una volta al giorno ) con placebo in soggetti con anemia falciforme.
L'endpoint primario era la percentuale di partecipanti che avevano avuto una risposta dell’emoglobina, che è stata definita come un aumento di oltre 1.0 g per decilitro rispetto al basale alla settimana 24 nell'analisi intention-to-treat.
In totale 274 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una dose orale una volta al giorno di 1.500 mg di Voxelotor, 900 mg di Voxelotor o placebo.
La maggior parte dei partecipanti presentava anemia falciforme ( emoglobina S omozigote o emoglobina S beta 0-talassemia ) e circa i due terzi stavano assumendo Idrossiurea al basale.
Nell'analisi intention-to-treat, una percentuale significativamente più alta di partecipanti ha avuto una risposta dell’emoglobina nel gruppo Voxelotor da 1.500 mg ( 51% ) rispetto al gruppo placebo ( 7% ).
L'anemia è peggiorata tra il basale e la settimana 24 in un minore numero di partecipanti in ciascun gruppo di dose di Voxelotor rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo.
Alla settimana 24, il gruppo Voxelotor da 1.500 mg presentava riduzioni significativamente maggiori rispetto al basale nel livello di bilirubina indiretta e nella percentuale di reticolociti rispetto al gruppo placebo.
La percentuale di partecipanti con un evento avverso che si è verificato o è peggiorato durante il periodo di trattamento era simile tra i gruppi.
Eventi avversi almeno di grado 3 si sono verificati nel 26% dei partecipanti nel gruppo Voxelotor da 1500 mg, nel 23% nel gruppo Voxelotor da 900 mg e nel 26% nel gruppo placebo.
La maggior parte degli eventi avversi non è risultata correlata al farmaco o al placebo.
In questo studio di fase 3 randomizzato, controllato con placebo, che ha coinvolto partecipanti con anemia falciforme, Voxelotor ha aumentato significativamente i livelli di emoglobina e ridotto i marker di emolisi.
Questi risultati sono coerenti con l'inibizione della polimerizzazione di HbS e indicano un potenziale modificatore della malattia. ( Xagena2019 )
Vichinsky E et al, N Engl J Med 2019; 381: 509-519
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